天寶六載，玄宗詔天下“通一藝者”到長安應試，杜甫也參加了考試。由于權相李林甫作梗，編導了一場“野無遺賢”的鬧劇，使得參加考試的士子全部落選。科舉之路既不通，杜甫為實現自己的政治理想，不得不轉走權貴之門，投贈干謁等，但都無結果。他客居長安十年，奔走獻賦，郁郁不得志，仕途失意，過著貧困的生活，“舉進士不中第，困長安”。
杜甫畫像，見于《晩笑堂竹荘畫傳》天寶十載正月，玄宗將舉行祭祀太清宮、太廟和天地的三大盛典，杜甫于是在天寶九載冬天預獻“三大禮賦”，得到玄宗的賞識，命待制在集賢院，等候分配，然而僅得“參列選序”資格，沒有得到官職。直到十四載，才得授一個河西尉的小官，但杜甫不愿意任此“不作河西尉，凄涼為折腰”的官職，就改任右衛率府兵曹參軍。
十一月，杜甫往奉先省家，就長安十年的感受和沿途見聞，寫成著名的《自京赴奉先縣詠懷五百字》。就在這個月，“安史之亂”爆發。第二年六月，潼關失守，玄宗倉皇逃往成都。七月，太子李亨即位于靈武，是為肅宗。這時，杜甫已將家搬到郝州(今陜西富縣)羌村避難，他聽說了肅宗即位，立即在八月只身北上，投奔靈武，途中不幸為叛軍俘虜，押至長安。
詩人目睹國家的殘破以及叛軍的殘暴，感時傷事，寫下了《春望》、《哀江頭》、《哀王孫》等不朽詩篇。至德二載(757年)四月，杜甫冒險逃出長安投奔肅宗，“麻鞋見天子，衣袖露兩肘”。五月十六日，被肅宗授為左拾遺，故世稱“杜拾遺”。不料杜甫很快因營救房琯，觸怒肅宗，詔三司推問，幸賴宰相張鎬救免，但從此受到肅宗的疏遠。“與房琯為布衣交，琯時敗兵，又以琴客董廷蘭之故罷相，甫上疏言：‘罪細，不宜免大臣。’帝怒，詔三司雜問。宰相張鎬曰：‘甫若抵罪，絕言者路。’帝解，不復問。”閏八月，敕放鄖州省家。乾元元年(758年)六月，被貶華州司功參軍，從此永遠離開朝廷。
當年年冬，杜甫由華州赴洛陽，二年春，返回華州，正值唐軍九節度使鄴城戰役潰敗，大肆抓丁以補充軍力，杜甫就沿途所見所感，寫成著名的組詩“三吏”、“三別”。七月，杜甫棄官去秦州(今甘肅天水)，開始了“支離東北風塵際，漂泊西南天地間”的人生苦旅。在漂泊的旅途中杜甫全家備嘗艱辛，一度瀕臨絕境。十月，缺衣少食的杜甫攜家離開秦州，南赴同谷(今甘肅成縣)，想解決衣食之憂。不料到同谷后，生活狀況不僅沒有改善，反而完全陷入饑寒交迫的絕境之中。
杜甫在詩歌中用字字血淚記錄下這段最為艱苦的歲月，“男兒生兏成名身已老，三年饑走荒山道。長安卿相多少年，富貴應須致身早。山中儒生舊相識，但話宿昔傷懷抱。嗚呼七歌兮悄終曲，仰視皇天白日速”。十二月初，杜甫于無奈之下再次逃難，攜家離開同谷入蜀，于年底抵達成都，時任成都尹的嚴武是杜甫的好友，他給予了杜甫許多幫助，杜甫的生活開始安定，“武與甫世舊，待遇甚隆”。因為這一年之內奔波流離，不斷逃難，杜甫稱之為“奈何迫物累，一歲四行役”。
上元元年(760年)春，杜甫一家在親友們的幫助下，于成都西郊浣花溪畔筑茅屋而居，即為著名的成都杜甫草堂，杜甫送嚴武入朝至綿州(今四川綿陽)。因劍南兵馬使徐知道叛亂，被迫流寓梓州(今四川三臺)、閬州(今四川閬中)一帶。唐代宗廣德元年(763年)，朝廷召他為補京兆功曹，他卻不去任職。二年正月，嚴武再任職成都，幾次寫信希望杜甫回來。六月，嚴武表薦杜甫為節度參謀、檢校工部員外郎，故世又稱“杜工部”。
永泰元年(765)正月，杜甫退出嚴武的幕府。四月，嚴武病逝，杜甫失去依靠，于五月離開成都乘舟南下，經嘉州(今四川樂山)、戎州(今四川宜賓)、渝州(今重慶)、忠州(今重慶忠縣)至云安(今重慶云陽)，次年暮春遷居夔州(今重慶奉節)，甚至以船為家，“崔旰等亂，甫往來梓、夔間”，杜甫詩有“名豈文章著，官應老病休。飄飄何所似?天地一沙鷗”。杜甫居夔州近兩年，寫詩四百余首。大歷三年(768年)正月，杜甫攜家出三峽，經江陵、公安，暮冬抵岳陽。之后，詩人漂泊湖南，貧病交加，瀕臨絕境。大歷五年(770年)冬，杜甫病死在湘江舟中，時年五十九歲。
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